目的：不同症状的胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）患者行高分辨率食管测压（high resolution manometry，HRM）和24h食管阻抗pH监测（multichannel intratuminal impedante-pH，24hMII-pH），通过比较其食管动力学特征及反流特点，探讨GERD的发病机制。

方法：选取2019年1月至2021年12月在河北省人民医院收治的GERD患者60例，根据主要症状分为典型症状组（tGERD组）、非典型症状组（aGERD组）和食管外症状组（eGERD组），收集三组患者的一般资料及HRM、24hMII-pH相关指标。应用单因素方差分析、非参数检验方法、卡方检验等统计方法进行数据分析。

结果：三组患者年龄、性别、BMI比较，差异无显著性。tGERD组、aGERD组和eGERD组患者下食管括约肌静息压（lower esophageal sphincter pressure，LESP）比较，差异有显著性（H=7.04，P=0.03）。三组患者上食管括约肌静息压（upper esophageal sphincter pressure，UESP）低压占比分别为7.4%、14.3%、41.7%，差异有显著性（χ2 =6.177，P=0.041）。三组间UESP、上食管括约肌残余压（upper esophageal sphincter residual pressure,UESRP）、远端收缩积分（distal contractile integral,DCI）、无效食管动力 （ineffective esophageal motility，IEM）所占比例比较，差异无显著性（P＞0.05）。tGERD组、aGERD组和eGERD组患者弱酸和非酸反流次数比较，差异有显著性（H=6.427，P=0.04）。三组间气体反流次数比较，差异有显著性（H=7.518，P=0.023）。三组近端反流次数、近端弱酸和非酸反流次数差异有显著性（P＜0.05）。三组食团清除时间（bolus clearance time，BCT）分 别为（11.85±3.21）s、（12.19±4.55）s、（15.67±4.60）s，差异有显著性（F=4.07，P=0.022）。三组间近端平均夜间基线阻 抗（mean nocturnal baseline impedance，MNBI）比较，差异有显著性（H=6.421，P=0.004）。三组间DeMeester评分、酸反流次数、液体反流次数、混合反流次数、酸暴露时间百分比（acid exposure time，AET）、近端酸反流次数、远端MNBI指标比较，差 异无显著性（P＞0.05）。

结论：食管外症状为主的GERD患者LES和UES屏障功能受损更严重，反流物更易突破其屏障反流至咽喉、气道等部位；弱酸和非酸反流可能在食管外症状为主的GERD患者的发病机制中起重要作用；食管外症状为主患者近端食管 黏膜完整性受损更严重；与典型症状和非典型症状患者相比，食管外症状为主患者食团在食管内停留时间较长，增加了其到达食管外的可能。

关键词：胃食管反流病；典型症状；食管外症状；高分辨率食管测压；动态24h食管阻抗pH监测

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease， GERD）是由胃内容物反流引起症状和 / 或并发症的 一种疾病^[1]。临床表现包括典型症状（烧心、反流）、非典型症状（胸痛、嗳气、吞咽梗阻感）和食管外症状（咽痛、咳嗽、哮喘）等。GERD的发病机制包括：①抗反流功能减退：食管裂孔疝、LESP降低、一过性下食管括约肌松弛、胃食管交界处顺应性增加。②食管感觉功能异常：中枢敏化、外周敏化。③抗损伤因素下降 ：正常食管黏膜防御受损、食管黏膜上皮细胞间隙增宽、免疫介导的食管黏膜炎症。④攻击因素增强：胃酸、胃蛋白酶分泌过多^[2]。不同症状的发病机制方面有何差异目前尚不明确。临床上以非典型症状和食管外症状诊断为本病的患者越来越多， 由于症状不典型容易被误诊。因此，本研究应用高分辨率食管测压（high resolution manometry，HRM）和24h食管阻抗pH监测（multichannel intratuminal impedante-pH，24hMII-pH）评估不同症状GERD患者食管动力学特征及胃食管反流特点，为明确其发病机制和诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月至2021年12月在河北省人民医院经 24hMII-pH监测确诊为GERD的患者60例。根据主要症状分为典型症状（tGERD）组（27例）、非典型症状（aGERD）组（21例）和食管外症状（eGERD）组（12例)。伴烧心患者共46例，伴反流患者共31例。三组平均年龄分别为 （54.96±13.68）岁、（53.14±11.88）岁、（50.25±11.6） 岁 ；三组男女比例分别为 15/12，10/11，7/5 ；三组 间体重指数（body mass index，BMI）分别为（25.02±2.94）kg/m2、（255.50±3.66）kg/m2、（24.43±2.52）kg/m2；三组的年龄、男女比例及BMI差异无显著性。纳入标准：①年龄≥18周岁；②行 24hMII pH诊断为GERD（DeMeester评分＞14.7分或 AET ＞4.6%）；③检查前1周内未服用抑酸药物、胃肠动力药物 ；④咽喉部症状患者经电子喉镜检查无严重器质性疾病，气道症状患者完善相关检查排除呼吸系统原发疾病。排除标准 ：①影响食管动力的全身性系统性疾病（如多发性肌炎、糖尿病、硬皮病等）；②合并严重心、肺、肝、肾疾病及其他重要器官疾病 ；③存在明确病因的非典型食管外症状；④食管结构异常，既往有咽部、胃、食管手术史；⑤合并严重精神疾病；⑥妊娠期及哺乳期妇女。所有患者均签署知情同意 书，本研究经本院医学伦理委员会批准同意。

1.2 研究方法

收集所有患者的一般资料，包括性别、年龄、BMI、临床症状。

1.2.1 检查前准备 患者禁食水至少8h，停用抑酸剂、促动力药等药物至少1周。

1.2.2 HRM　采用GAP-24A型24通道水灌注式 HRM系统（宁波迈达医疗仪器有限公司）进行食管动力检测，行10次 5ml 湿咽，后至少行2次快速吞咽。观察指标包括UESP、UESRP、UES低压比例、 LESP、DCI及IEM所占比例。

1.2.3 24h食管阻抗pH监测　采用重庆金山科技公司的 JSIpDS-1型24h食管阻抗-pH联合监测设备，JSIpC 8Z1P-21型阻抗-pH电极导管对患者进行24hMII-pH，记录患者仰卧时间、进餐时间和症状发作时间。观察指标包括 DeMeester 评分、AET、酸反流次数、弱酸和非酸反流次数、液体反流次数、气体反流次数、混合反流次数、近端反流次数、近端酸反流次数、近端弱酸和非酸反流次数、食团清除时间（bolus clearance time，BCT）、近端平均夜间基线阻抗（mean nocturnal baseline impedance，MNBI）、远端 MNBI。 

1.3 统计学处理　应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料用均数 ± 标准差表示， 组间比较采用单因素方差分析，事后两两比较采用 LSD 检验 ；偏态分布计量数据用中位数和四分位数M(P25, P75)表示，采用非参数检验方法进行组间比较。 计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05表示差异有显著性。 

２ 结果

2.1高分辨率食管测压参数比较

eGRED组UESP低压比例显著高于tGERD 组，eGRED组 LESP显著低于 tGERD 组（P＜ 0.05），余参数差异无显著性（P ＞ 0.05），见表1。

2.2 24MII-pH 结果的比较

eGRED组弱酸和非酸反流次数、气体反流次数明显高于 tGERD组，eGRED组近端反流次数、近端弱酸和非酸反流次数、BCT 显著高于tGERD组 和aGERD组，eGRED组近端 MNBI明显低于tGERD 组（P＜0.05），余参数差异无显著性（P＞0.05），见表2。

３  讨论

GERD患者可以出现多种症状。最新研究 ^[3] 表明，烧心和反流仍是GERD最常见的症状，分别占82.4%和58.8%，本研究中烧心、反流分别占总数的76.6%和51.7%；患者发病年龄大多为40～60岁，研究发现^[4]大部分患者发病年龄在50岁左右，其原因可能是随着年龄变大会出现肌肉松弛、消化道退行性变和唾液分泌减少。本研究中GERD的患病率与性别无关，这与国内调查问卷^[5]结果一致。本研究中三组患者 BMI平均值均在24kg/m2以上，说明GERD患者体重普遍超重，而体重增加时腹内压增大会导致腹段LES长度变短、LESP降低引起反流。 

LES压力降低、下食管括约肌一过性松弛，食管蠕动功能减弱是GERD的常见病理状态。本研究中食管外症状患者LESP 较低，国内也有相关研究^[6]发现，伴食管外症状患者LESP 显著低于不合并食管外症状患者。其机制可能是LES低压越严重，越容易出现胃内容物反流至食管和咽喉。UES作为食管入口的高压区，是对抗咽喉和气道反流的重要屏障， GERD运动障碍相关的食管动力障碍会出现反流增加进而容易引起呼吸道症状。UESRP较高会导致咽部清除障碍或引发反流，从而导致咳嗽等症状。本研究中eGERD组UESRP和UESP 低压占比较tGERD和aGERD组更高。UES在不同症状GERD患者中的作用，目前研究结果存在差异。NADALETO等^[7]报道约 50%的GERD患者UESP偏低，且伴食管外症状的患者UES低压比例更高。国内研究^[8]发现与典型症状GERD患者相比，有咽部异物感症状的患者UESRP、UESP更高。UES保护功能减弱导致反流增加和咽部清除障碍可能与咽喉反流和微吸入有 关。咽喉反流引起食管外症状的发生可能与UES功能和食管反射受损有关，未来可以联合咽部反流监测进一步研究。IEM是GERD常见的动力障碍，DCI主要反映食管体部蠕动功能。王红等^[9]研究发现相对于非典型和食管外症状组，典型症状患者DCI较低。伴食管动力异常GERD患者更容易出现食管外症状，并且合并食管外症状的GERD患者有更多酸清除延迟相关的IEM。本研究中三组DCI和IEM占比差异无显著性，多个研究结果存在差异的原因可能有：①本研究样本量较小 ；②固态和水灌注高分辨率测压系统检测食管功能结果可能存在差异。未来还需要进一步研究来验证不同症状GERD患者动力情况。

“里昂共识”在“波尔图共识”的基础上，提出阻抗pH监测是诊断GERD的“金标准”。KENNETH 等^[10]研究发现伴食管外症状GERD患者酸反流程度较轻，通常为轻到中度的反流。国内研究^[9]发现GERD典型症状比食管外症状患者AET 更高、酸反流更严重。本研究中典型症状组和非典型症状组患者DeMeester评分、AET和酸反流次数高于食管外症状 组，与国内外研究结果相似。这可能因为反流物是否进入咽喉与反流入食管内的量并不相关，喉部黏膜比食管更薄弱且缺乏碳酸氢盐屏障，少量的反流物就能侵蚀喉部黏膜。但有其他不同的观点，DEHGHANI等^[11]发现合并食管外症状患者酸反流次数更多，导致酸直接损伤食管、咽喉部而引起食管外症状。本研究通过分析三组反流特点发现，食管外症状组弱酸和非酸反流次数较高。通过分析阻抗pH监测中反流和 咳嗽的关系发现，胃食管反流性咳嗽患者症状与弱酸和非酸反流相关^[12]。合并食管外症状患者应用PPI治疗后行阻抗 pH监测仍有10%～40%患者存在非酸反流^[13]。说明弱酸反流和非酸反流在GERD食管外症状的发病机制中起重要作用。本研究发现食管外症状组近端反流及近端弱酸和非酸反流次数高于另外两组，2021年，美国胃肠病学会GERD指南^[14]同 样提出pH阻抗中近端食管反流是癔球症的重要预测因子。食管外症状GERD患者中近端反流更为常见且近端反流以非酸反流为主。咽喉炎患者和胃食管反流性咳嗽患者唾液中发现胃蛋白酶均支持近端反流的理论^[15]。因此，认为近端反流是 GERD食管外症状发生的重要机制，分析其原因考虑为：①近端反流时反流物直接损伤呼吸道黏膜，发生化学性炎症，若反流物进入呼吸道还可激活局部的神经反射进而加重呼吸道症状；②近端反流时反流物直接接触咽喉部黏膜从而引起组织损伤，可出现咽喉部病变和症状，也可损伤感觉神经，降低了反流物刺激时神经的敏感性，增加反流物进入呼吸道的可能。本研究中食管外症状组气体反流次数较另两组明显增加，差异有显著性。这与余琴等^[16]发现胃食管反流性咳嗽患者比典型症状GERD患者的气体反流次数显著增多的结论相一致。大多数反流发生是由于人们平时多处于立位，进食后胃扩张可诱发由迷走神经介导的下食管括约肌一过性松弛。GERD患者下食管括约肌一过性松弛的发生率是健康人的2倍 ^[17]。气体密度小，立位时更容易上行进入咽喉、气管等部位从而引起食管外症状。国外研究^[18]发现非典型和食管外症状GERD患者BCT较长，本研究结果与其一致。BCT与食管蠕动功能相关，其时间越长代表胃内容物在食管停留时间更长，反流物进入咽喉部可能性增加。

食管黏膜完整性破坏会引起食管黏膜细胞间隙增宽、紧密性破坏，从而导致食管基线阻抗值下降。为避免吞咽、反流发生干扰食管基线阻抗测量，常用MNBI代表阻抗基线，MNBI 是反映食管黏膜完整性的重要指标。与健康人相比，GERD 患者的食管MNBI值在各通道上明显降低，提示GERD患者食 管全段均存在黏膜完整性损伤^[19]。本研究中AET和 DeMeester评分高的患者远端MNBI更低，说明酸反流会触发食管黏膜的细胞损伤，远端MNBI降低与异常的远端食管酸暴露相关。同样，PATEL等^[20]发现远端MNBI与AET呈负相关，提示酸反流在远端食管黏膜损伤中占主要作用。本研究食管外症状患者的近端MNBI较典型和非典型症状患者显著降低，说明食管外症状患者近端食管黏膜完整性破坏更严重。在国外也有相关报道，CHEN等^[21]发现合并食管外症状患者的近端MNBI较典型和非典型症状患者显著降低。非典型症状发生的机制可能是反流会增加食管近端的气体含量，食管近端因反流和气体滞留而膨胀引起胸痛等不适。食管外症状患者近端食管黏膜完整性损伤更严重的机制可能是：①近端食管比远端食管对机械扩张、电刺激以及酸暴露更敏感；②近端黏膜传入神经比远端神经处于更浅的位置，这可能是近端食管更容易受到损伤的解剖学基础；③由于有害刺激更有可能通过增宽的黏膜间隙到达感觉神经末梢，近端食管黏膜完整性受损的患者更易出现食管外症状。因此，不同症状的 GERD患者近端食管黏膜的完整性可能存在差异。然而，近端 MNBI在食管外症状GERD诊断中的正常值界限及敏感性和特异性有待进一步研究。

综上所述，GERD的典型症状和非典型症状主要与食管屏障功能障碍和酸反流增加相关。UES及LES功能受损、弱酸、非酸反流及气体反流增加、近端食管黏膜完整性受损是食管外症状GERD患者的重要发病机制。本研究来源为单中心未来有待更大样本的研究来揭示不同症状GERD患者的发病机制，以指导个体化治疗。

联系电话：0574-86808886